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生物通報(bào)道:越來越多的癌癥患者選擇了CAR-T細(xì)胞療法,這是一種頗有前途的新療法,采用患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因工程,更好地識別癌細(xì)胞,然后將細(xì)胞送回患者體內(nèi),發(fā)起免疫反應(yīng)摧毀癌癥。CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)成功挽救了不少患有血癌的患者生命,但是這種療法存在一個(gè)缺點(diǎn):由于存在T細(xì)胞衰竭的現(xiàn)象,進(jìn)入實(shí)體瘤的T細(xì)胞可能停止工作。
來自拉霍亞免疫學(xué)研究所(LJI)的科學(xué)家發(fā)布了一項(xiàng)最新研究,找到了一種抵抗T細(xì)胞衰竭并使CAR-T細(xì)胞療法更有效的方法。他們指出一個(gè)名為Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)家族在調(diào)節(jié)與T細(xì)胞衰竭相關(guān)的基因方面具有突出作用??茖W(xué)家們利用小鼠模型證明,用缺乏這些Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的CAR-T細(xì)胞治療小鼠可以縮小腫瘤,提高生存率。
這一研究成果公布在2月28日的Nature雜志上,由LJI研究員,美國科學(xué)院院士Anjana Rao博士領(lǐng)導(dǎo)完成,Rao博士是信號和基因表達(dá)研究領(lǐng)域的專家。
Rao博士之前的研究發(fā)現(xiàn)一種轉(zhuǎn)錄因子家族:NFAT,能進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞中開啟Nr4a蛋白。 2017年,Rao實(shí)驗(yàn)室與LJI研究員Patrick Hogan博士共同領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)研究,檢測了黑色素瘤小鼠模型中T細(xì)胞的“衰竭標(biāo)志物”。他們的分析表明,NFAT和Nr4a蛋白有助于抵抗癌癥的T細(xì)胞衰竭。
最新研究擴(kuò)展了Rao實(shí)驗(yàn)室先前的研究,揭示了T細(xì)胞如何發(fā)揮作用的,并提出了解決未來CAR-T細(xì)胞治療中T細(xì)胞衰竭的新思路。
文章一作Joyce Chen表示,“我們的實(shí)驗(yàn)雖然距離臨床還有距離,但是這些新發(fā)現(xiàn)中的每一點(diǎn)新信息都可以作為知識基礎(chǔ),有助于改善癌癥免疫療法”。
這項(xiàng)研究顯示在慢性病毒感染的T細(xì)胞中Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的水平增加。這些T細(xì)胞像長期暴露于癌癥抗原的T細(xì)胞一樣,會(huì)遭受病毒抗原的長期沖擊。隨著時(shí)間的推移,這種刺激導(dǎo)致T細(xì)胞停止工作。
Chen等人也驗(yàn)證了他們的觀點(diǎn):他們采用類似于CAR-T細(xì)胞療法的條件進(jìn)行測試,首先采用遺傳方法改變T細(xì)胞,使其成為具有攻擊腫瘤能力的CAR-T細(xì)胞。然后將這些CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到注射了腫瘤的小鼠中。實(shí)驗(yàn)組中小鼠的CAR-T細(xì)胞缺失了Nr4a家族成員,而對照組中的小鼠保留了Nr4a家族成員。
實(shí)驗(yàn)證實(shí),Nr4a轉(zhuǎn)錄因子確實(shí)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞衰竭中發(fā)揮作用。接受Nr4a缺失的CAR-T細(xì)胞的大多數(shù)小鼠存活了下來,并且它們的腫瘤在90天實(shí)驗(yàn)過程中退化并保持縮小。相反,幾乎所有接受具有天然存在的Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的正常CAR-T細(xì)胞的小鼠在第35天由于腫瘤而死亡。
“可以識別和證明T細(xì)胞衰竭中扮演重要作用的轉(zhuǎn)錄因子的功能,這真是令人鼓舞,”Chen說。
目前還不能將這一實(shí)驗(yàn)成果用于臨床,因?yàn)榇蠹疫€不知道輕易編輯人體細(xì)胞中的多個(gè)基因所導(dǎo)致的后果。然而,了解NFAT和Nr4a轉(zhuǎn)錄因子的作用解決了免疫學(xué)的一大謎團(tuán),并為癌癥研究人員提供了設(shè)計(jì)更好療法的新靶標(biāo)。
未來,這一研究組將會(huì)分析其他轉(zhuǎn)錄因子在T細(xì)胞衰竭中的作用,特別是那些直接受NFAT和Nr4a影響的轉(zhuǎn)錄因子?!拔覀冇泻芏嘈枰獙W(xué)習(xí)的東西,”Chen說。
原文標(biāo)題:
Nr4a transcription factors limit CAR T cell function in solid tumors
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